近日，2003网站太阳集团楊瑞閣和郭勇課題組分别在藥物化學知名期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1區Top）、《Bioorganic & Medicinal Chemistry》，《ACS infectious Disease》（JCR 1區），上發表了基于天然藥物先導發現及機制研究方面的多篇學術論文。
研究成果1:
題為“Novel membrane-targeting isoxanthohumol-amine conjugates for combating methicillin-resistantStaphylococcus aureus(MRSA) infections”的研究論文。在該研究中，楊瑞閣和郭勇教授課題組通過模拟抗菌肽（AMPs）的結構和膜靶向特性，成功制備了一系列異黃腐醇-胺共轭物作為抗菌劑。經過生物活性評估，得到了化合物E2，該化合物對金黃色葡萄球菌和臨床MICs = 0.25-1μg/mL)，優于萬古黴素，而且具有低溶血和良好的膜選擇性。此外，E2還具有快速殺滅細菌、不易産生耐藥性、相對較低的細胞毒性和良好的膜選擇性等特點。細胞毒性低，血漿穩定性好。機理研究表明，E2能通過與磷酸酶的特異性結合來破壞細菌膜。通過與細菌膜上的磷脂酰甘油特異性結合來破壞細菌膜，從而導緻細胞内ROS升高和滲漏。細胞内ROS升高，DNA和蛋白質洩漏，最終殺死細菌。值得注意的是，E2與相同劑量的萬古黴素相比，E2具有良好的體内安全性和更好的體内療效，因此有可能成為是一種潛在的抗菌劑，可用于治療MRSA感染。這些發現将為進一步開發利用天然異黃腐醇對抗耐藥細菌提供重要啟示。
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論文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116274
研究成果2：
題為“Novel natural osthole-inspired amphiphiles as membrane targeting antibacterials against methicillin-resistantStaphylococcus aureus(MRSA)”的研究論文。在該研究中，楊瑞閣和郭勇教授課題組以中藥活性物質蛇床子素為先導，設計并制備了一系列新型蛇床子素兩親物6a-6ad。兩親性蛇床子素衍生物6aa對金黃色葡萄球菌和10株臨床分離的MRSA具有最優異的抗菌作用，MICs值為1 ~ 2μg/mL，與臨床用藥萬古黴素相當。此外，6aa具有快速殺菌而不容易産生耐藥性、低毒性、良好的膜選擇性和良好的血漿穩定性的優點。機理研究表明6aa具有良好的膜靶向能力以結合細菌細胞膜上的磷脂酰甘油（PG），從而破壞細胞膜并導緻細胞内ROS增加以及蛋白質和DNA洩漏，并加速細菌死亡。值得注意的是，體内活性結果顯示6aa顯示出比萬古黴素更強的抗MRSA功效，以及MRSA誘導的促炎細胞因子（包括TNF-α和IL-6）的顯著減少。鑒于6aa令人印象深刻的體外和體内抗MRSA功效，這使其成為抗MRSA感染的潛在候
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選藥物。
論文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116449
研究成果3：
題為“Semisynthesis and biological evaluation of novel honokiol thioethers against colon cancer cells HCT116 via inhibiting the transcription and expression of YAP protein”的研究論文。在該研究中，楊瑞閣和郭勇教授課題組聯合鄭州大學張賽揚教授通過對中藥厚樸中的活性物質和厚樸酚進行結構優化，制備了一系列帶有1,3,4-噁二唑部分的新型和厚樸酚硫醚，并評價了它們對三種消化系統腫瘤細胞的抗癌活性。生物學評價顯示和厚樸酚衍生物3k對HCT116細胞表現出最佳的抗增殖活性，IC50值為6.1μmol/L，優于陽性藥物5-氟尿嘧啶（IC50:9.63±0.27mol/L）。構效關系（SARs）表明，–（4-NO2）Ph、3-吡啶基、–（2-F）Ph、–（4-F）Ph、–（3-F）Ph、–（4-Cl）Ph和–（3-Cl）Ph基團的引入有利于增強标題和厚樸酚硫醚的抗癌活性。進一步研究發現和厚樸酚硫醚3k能很好地抑制結腸癌細胞HCT116的增殖，使細胞停滞在G1期并誘導細胞死亡。此外，初步的機制研究表明，3k直接抑制YAP蛋白的轉錄和表達，而不激活Hippo信号通路。因此，和厚樸酚硫醚3k可被深入開發用于
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抗腫瘤藥物先導分子。
論文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117762
研究成果4：
題為“Current Development of Thiazole-Containing Compounds as Potential Antibacterials against Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus”的綜述性論文。在該研究中，楊瑞閣和郭勇教授課題組回顧了過去二十年中報道的含噻唑化合物及其對MRSA的抗菌效果，并讨論了它們的結構-活性關系以及相應的抗菌機制。一些含噻唑的化合物經過适當的結構修飾後，在體外和體内均表現出強大的抗菌功效，可用作抗菌候選化合物。本綜述深入探讨了開發含噻唑化合物作為抗菌劑以抗擊MRSA感染的問題。
論文鍊接：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.3c00647
研究成果5：
題為“Plant Flavonoids with Antimicrobial Activity against Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus(MRSA)” 的綜述性論文，入選為封面論文。在該研究中，楊瑞閣和郭勇教授課題組綜述了85種具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性的植物黃酮類化合物（14種黃酮、21種黃酮醇、26種黃烷酮、9種異黃酮、12種查爾酮和3種其他類型）。在這些黃酮類化合物中，黃酮和異黃酮通常表現出最顯著的抗MRSA活性（MIC:1–8μg/mL）。大多數具有優異活性的黃酮類化合物對MRSA的抗菌機制主要是通過破壞膜結構、抑制外排泵以及抑制β-内酰胺酶和細菌毒力因子來實現的。這篇綜述為開發基于天然産物黃酮類化合物的新型抗菌藥物治療MRSA感染提供見解。
論文鍊接：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00292
