抗生素的濫用和誤用導緻多重耐藥細菌的不斷出現和廣泛傳播，造成了全球性的公共衛生危機。金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是醫院感染最常見的病原體，随着“超級細菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的出現和迅速傳播，治療金黃色葡萄球菌感染變得愈發困難，臨床上迫切需要發現新的抗菌藥物來應對超級細菌的威脅。
課題組基于前期在中藥厚樸活性成分厚樸酚/厚樸酚的酚羟基上引入各種抗菌肽模拟物片段，構建的系列兩親性的honokiol/magnolol類衍生物（J. Med. Chem.2021, 64, 12903-12916）。活性篩選發現honokiol類衍生物5i對革蘭氏陽性菌和臨床分離的MRSA株表現出極好的抗菌活性，然而體内抗菌作用和萬古黴素相比還有較大差距。為此，課題組基于5i的結構進行了疊代優化，設計酚羟基一端保留原有的抗菌肽模拟物，另一端的酚羟基改造成具有噁唑環和噁唑硫酮環的活性單元，以期改善其結構穩定性和抗菌活性，最終制備了兩系列含氮雜環和厚樸酚-抗菌肽模拟物偶聯體，經生物活性評價發現衍生物I3和E17（圖5）具有優越的體内外抗MRSA活性。I3和E17在5 mg/kg劑量下，在MRSA感染的小鼠皮膚膿腫模型中，表現出優于萬古黴素的治療作用。同時機理研究揭示出衍生物I3和E17表現出與細菌細胞膜上的PG或CL的高親和作用，轉錄組分析其影響了細胞膜合成和ABC轉運蛋白的表達，進而導緻細菌細胞膜破裂，加速細菌死亡。研究結果分别發表于Eur. J. Med. Chem.2024, 279, 116868;J. Med. Chem.2024, 67, 10.1021/acs.jmedchem.4c01860，中科院1區TOP）。
論文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523424007499
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01860
天然藥物先導發現與機制研究實驗室簡介：
課題組圍繞藥用植物活性成分，開展天然藥物先導發現，結構優化、活性評價及機制研究，重點聚焦抗感染新型天然藥物的研發。課題組負責人承擔了國家自然基金—面上、青年基金項目、湖南省部門聯合基金、河南省優秀青年科學基金、河南省省級聯合基金、河南省自然科學基金面上、河南省科技攻關、中國博士後面上項目等多項項目。團隊先後在J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem., Chin. Chem. Lett., Bioorg. Chem.,J. Agri. Food Chem., Ind. Crop Prod.,等SCI期刊發表論文50多篇，其中中科院1區Top30餘篇，封面論文3篇，ESI高被引3篇。
供稿：郭勇和楊瑞閣課題組；寫稿人：許婷