金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是醫院感染最常見的病原體，随着“超級細菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的出現和迅速傳播，治療金黃色葡萄球菌感染變得愈發困難，目前臨床一線抗MRSA藥物：萬古黴素、達托黴素和利奈唑胺等已經出現了不同程度的耐藥，使臨床抗MRSA感染治療面臨幾乎無藥可用的境地。因此，迫切需要開發新的抗菌藥物來應對MRSA的威脅。
郭勇和楊瑞閣教授團隊前期基于天然産物蛇床子素設計合成一類兩親性蛇床子素類衍生物，并從中發現6aa具有良好的抗MRSA活性和低耐藥性，但與萬古黴素相比體内抗菌作用仍有待提升（Eur. J. Med. Chem.2024, 271, 116449.）。為此，課題組基于6aa的結構進行了疊代優化，保留原有結構設計的基礎上引入活性基團吡啶季胺鹽，以期改善其抗菌活性，最終制備了一系列吡啶季铵鹽蛇床子素衍生物，并優選出兩個高活低毒衍生物8u和8ac。8u和8ac在4 mg/kg劑量下，在MRSA感染的小鼠皮膚膿腫模型中，表現出優于萬古黴素的治療作用。更重要的是，8ac在系統性感染膿毒症模型中也表現出與萬古黴素相當的抗菌效力。同時機理研究揭示出衍生物8u和8ac通過選擇性結合細菌細胞膜上的PG，造成細菌細胞膜破裂，發揮快速殺菌作用和低耐藥性。這項研究工作中所開發的衍生物8u和8ac具有優異的體内外抗菌活性，對開發新型抗菌藥物，解決細菌耐藥性問題具有重要意義。研究結果發表于J.Med. Chem.,2025,https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03167,中科院1區TOP）。
天然藥物先導發現與機制研究實驗室簡介：
課題組圍繞藥用植物活性成分，開展天然藥物先導發現，結構優化、活性評價及機制研究，重點聚焦抗感染新型天然藥物的研發。課題組負責人承擔了國家自然基金—面上、青年基金項目、湖南省部門聯合基金、河南省優秀青年科學基金、河南省省級聯合基金、河南省自然科學基金面上、河南省科技攻關、中國博士後面上項目等多項項目。團隊先後在J. Med. Chem.（6篇）, Eur. J. Med. Chem., Chin. Chem. Lett.等SCI期刊發表論文50多篇，其中中科院1區Top30餘篇，封面論文3篇，ESI高被引4篇。
供稿：郭勇和楊瑞閣課題組；寫稿人：許婷