三陰性乳腺癌（TNBC）較其它類型乳腺癌有着高複發、預後差的特點，嚴重危害女性健康。三陰性乳腺癌的治療主要從化療中獲益，化療耐藥事件的頻發和缺乏可用的小分子靶向藥物是三陰性乳腺癌臨床治療面臨的主要挑戰。
據報道，JAK2/STAT3信号通路作為抗癌藥物開發的經典藥靶，在三陰性乳腺癌中過度激活且促進癌細胞的增殖和轉移，去泛素化酶USP21介導了JAK2相關的泛素元件的活性，且USP21在TNBC中高表達并促進TNBC紫杉醇耐藥。由此，我們提出通過小分子化合物靶向USP21/JAK2/STAT3軸的新機制作為治療TNBC的新策略（圖1）。
圖1調控USP21/JAK2/STAT3信号通路治療TNBC
課題組前期研究工作中發現了NP16（圖2A），其對JAK2/STAT3信号傳導具有顯著的調控效果，對TNBC細胞系HCC-1806的增殖表現出一定的抑制潛力，為我們開發靶向USP21/JAK2/STAT3軸的抗TNBC先導藥物提供了良好的起始化合物。基于此，我們設計并合成了54個新穎的鄰氨基苯甲酰胺類衍生物，并通過SAR研究确定了活性最優的氟代衍生物13c。相較于化合物NP16，化合物13c對TNBC細胞的抗增殖活性分别提升了523和10倍。作用機制研究表明，13c通過抑制USP21蛋白表達，減弱JAK2的去泛素化過程，使其被泛素蛋白酶系統識别和降解，從而進一步通過JAK2/STAT3軸促進TNBC細胞凋亡相關的死亡。體内研究表明，13c表現出合理的藥代動力學特性，并在HCC-1806異種移植模型中産生顯著的腫瘤生長抑制（TGI = 67.65%），安全耐受性可接受。此外，13c與PTX聯合使用對紫杉醇耐藥的TNBC表現出顯著的協同作用。總體而言，13c可以作為USP21/JAK2/STAT3靶向的抗TNBC先導分子，具有進一步研究的價值。（doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116500）
圖2抗三陰性乳腺癌先導13c的發現及體内外藥理學活性
藥物設計與研發實驗室課題組簡介:
2003网站太阳集团王震教授課題組主要研究方向為“天然産物導向的合成化學、藥物化學和化學生物學”，即以厚植獨特理論基礎的中醫藥作為原創性新化學實體發現的豐富資源和科學依據，緊扣“新藥先導化合物的開發和優化”，圍繞神經退行性疾病、腫瘤、病原微生物感染等重大疾病進行新藥創制研究。課題組自2015年成立以來，承擔了國家海外高層次人才引進計劃青年項目、國家自然科學基金、中國博士後科學基金、湖南省自然科學基金等多項科研項目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem.,Eur. J. Med. Chem.等國際一流期刊上發表了科研論文115篇；申請專利27項（授權13項，轉讓1項）。實驗室已有二十名畢業生前往北京大學、東京大學、美國布朗大學和Sharpless研究所等著名院校機構深造。