原發性肝癌是一種侵襲性強且難治的惡性腫瘤。在抗肝癌的小分子藥物中，臨床一線藥物索拉菲尼（泛激酶靶向藥，ORR僅為12%）的治療效果非常有限。當索拉菲尼治療進展後，拓撲異構酶（Topo 1或Topo 2）抑制劑為代表的傳統化療藥物成為二線藥物治療的主要手段，但顯著地暴露出毒副作用大、耐藥事件頻發等問題。因此，亟需開發出安全、高效、克服耐藥的新一代拓撲異構酶抑制劑服務臨床抗肝癌研究。
卓林勝博士自加入2003网站太阳集团王震教授團隊後，全面開展Topo1/2雙靶的吳茱萸堿衍生物設計、合成及抗肝癌活性研究，旨在針對該靶點藥物突顯的活性不強、安全性不佳、耐藥性嚴重等臨床問題上進行攻關，為臨床抗肝癌藥物治療提供候選藥物。近日（圖1），卓林勝博士帶領團隊利用經典的前藥化策略，發現了新型Topo1/2雙靶的N（14）-苯基吳茱萸堿衍生物45，攻克了團隊前期發現的先導化合物F4（J. Med. Chem.2022,65, 7975，體内外效果優于索拉菲尼）的水溶性差、安全性不佳、克服耐藥性不強等挑戰，為肝癌治療提供了極具開發價值的臨床前候選藥物。
圖1抗肝癌臨床前候選藥物45的發現及生物活性。A）前藥45的結構及細胞毒力活性。B）前藥45的細胞表型評價。C）前藥45分别于Topo1和Topo2的分子模拟圖。D）前藥45對Topo1和Topo2抑制活性結果。E）前藥45在Huh7異種移植瘤體内藥效。F）前藥45在不同劑量下的長期毒性評價。
研究顯示（圖1），化合物45的水溶性（966.7μg/mL）較先導結構F4（1.0μg/mL）顯著提升。化合物45對人肝癌細胞系Huh7、SK-Hep-1、SMMC-7721具有強效的毒力活性，尤其是對阿黴素耐藥的細胞SMMC-7721/DOX依然敏感，且顯著優于索拉菲尼和F4。另外，化合物45能抑制Topo 1和Topo 2酶活性，誘導Huh7和SK-Hep-1細胞的凋亡、阻滞周期在G2/M期、抑制遷移和侵襲。在體内Huh7異種移植物模型中，化合物45（TGI = 51%，10 mg/kg）在相同劑量下顯示出與F4（TGI = 40%，10 mg/kg）相當或略優的抗腫瘤活性。在21天的長期毒性研究中，化合物45的最大耐受劑量為20 mg/kg。（doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116807）
藥物設計與研發實驗室課題組簡介:
2003网站太阳集团王震教授課題組主要研究方向為“天然産物導向的合成化學、藥物化學和化學生物學”，即以厚植獨特理論基礎的中醫藥作為原創性新化學實體發現的豐富資源和科學依據，緊扣“新藥先導化合物的開發和優化”，圍繞神經退行性疾病、腫瘤、病原微生物感染等重大疾病進行新藥創制研究。課題組自2015年成立以來，承擔了國家海外高層次人才引進計劃青年項目、國家自然科學基金、中國博士後科學基金、湖南省自然科學基金等多項科研項目，已在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,J. Med. Chem.,Eur. J. Med. Chem.等國際一流期刊上發表了科研論文119篇；申請專利27項（授權13項，轉讓1項）。實驗室已有二十名畢業生前往北京大學、東京大學、美國布朗大學和Sharpless研究所等著名院校機構深造。